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2001年，PROTAC首次被提出便引起業內的廣泛關注，隨著Arvinas在研的ARV-110和ARV-471兩款PROTAC藥物取得積極臨床結果，資本市場反響熱烈，公司當日股價隨即翻倍，其它同類企業的市值亦同步增長。此后，Arvinas更是與輝瑞達成24億美元的授權合作，在資本與市場的雙重吸引下，PROTAC賽道徹底爆發。

近日，同樣布局PROTAC藥物研發的海創藥業科創板注冊成功，即將上市。

公開資料顯示，海創藥業成立于2013年，是一家以開發具有Best-in-class、First-in-class藥物為目標的國際化創新藥企業。

目前，依托全球領先的氘代、PROTAC、靶向藥物發現與驗證平臺及先導化合物優化篩選平臺，海創藥業開發了一系列具有廣闊市場潛力的重大新藥品種，涵蓋前列腺腫瘤、乳腺腫瘤、痛風等重大疾病領域。

累計虧損7.88億，10款產品在研

據悉，前列腺癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，中國前列腺癌占男性惡性腫瘤發病人數第六，死亡人數第七。弗若斯特沙利文數據顯示，全球前列腺癌藥物市場規模將于2024年達到155億元。

此外，隨著國內高尿酸血癥、痛風患病人數持續增加，預計到2024年我國痛風藥物市場規模將達到33億元，然而目前國內主流的降尿酸藥物存在一定的安全性問題。

招股書顯示，海創藥業通過自主研發與合作引進，構建了豐富的產品管線，共有10項在研產品，包含靶向雄激素受體(AR)的口服PROTAC藥物HP518、氘代恩扎盧胺HC-1119、URAT1抑制劑HP501、消化道腫瘤新藥HP558等，且多個創新藥物已處于臨床前、IND、臨床I期至III期等不同研發階段。

海創藥業產品管線

總的來說，從產品管線布局上來看，海創藥業的兩款最知名新藥：治療去勢抵抗性前列腺癌的HC-1119和治療痛風和高尿酸血癥的HP501均具有廣闊的市場空間。

不過，海創藥業目前核心產品尚處于臨床階段，尚未取得生產批件，亦未實現商業化生產，公司目前仍處于虧損階段。

招股書顯示，2018年-2020年，海創藥業凈利潤分別為-3866.6萬元、-11162.41萬元、-48985.04萬元，2021年上半年凈利潤為-14808.36萬元。報告期內，海創藥業累計虧損7.88億元。

截圖自招股書

2018年度、2019年度及2020年度，公司研發費用分別為4,893.45萬元、11,609.50萬元及42,893.17萬元（2020年相比2018年擴增近10倍），這是導致其連年虧損的主要原因，而這也足以看出海創藥業對研發的高度重視。此外，海創藥業表示2021年至2024年期間，其預計每年將投入的臨床研發費用金額分別為3.33億元、3.25億元、2.21億元及2.49億元。

因此，在可預見的將來，海創藥業仍要面臨巨額的虧損。

不過，海創藥業在資本市場上一直備受青睞，在IPO之前共完成了5輪融資，僅2020年6月至9月，其進行四次增資擴股，股東數量增至60位，包含無錫善宜、上海復星、天禧投資、寧波朗盛、廈門火炬、成都沛坤、嘉興力鼎、廈門海銀、廣發信德、海思科、泰格、海創同力、吉林敖東、深圳南嶺、廈門楹聯、深圳投控、蘇州國發等創投機構及上市公司，且海思科及上海復興均為其排名前十的股東。

其實，在持續虧損且無產品的背景下，海創藥業能夠備受資本追捧，很大一部分得益于其所處賽道的市場價值。

PROTAC藥研掀熱潮，羅氏、賽諾菲、輝瑞等均已入局

眾所周知，傳統小分子藥物開發首先要找到影響疾病進展的蛋白質靶點，并通過高通量篩選找到針對這個靶點的苗頭化合物。

令人遺憾的是，在自然界中可成藥的蛋白靶點僅10-15%。

研究表明，PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）是一個雙功能小分子，“靶蛋白配體”和“E3泛素連接酶配體”通過連接臂連接在一起，形成一個三聯體化合物，從而在人體內實現對靶蛋白的降解。PROTAC技術則利用雙功能小分子直接靶向降解目標蛋白，使靶點從“無成藥性”變為“有成藥性”，從而靶向不可成藥靶點及解決藥物耐藥性問題，重新定義小分子藥物。

公開資料顯示，PROTAC已成為繼PD-（L）1、CAR-T的下一潛力賽道，PROTAC技術更被《NATURE》譽為“下一個重磅炸彈療法”。

截至目前，全球尚無PROTAC藥物獲批上市，但共有19個PROTAC藥物處于臨床或申報臨床階段，3個處于I/II期臨床，13個處于I期臨床。

PROTAC技術的代表性公司包括Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics等，目前，羅氏、賽諾菲、渤健、輝瑞、BMS、GSK、阿斯利康等大型跨國藥業亦通過合作和自研的方式入局PROTAC。

于此同時，PROTAC在國內已經形成一種新趨勢，海創藥業、海思科、開拓藥業、諾誠健華、百濟神州、美志醫藥、康樸生物等已經相繼布局。

PROTAC藥物的競爭格局

單從適應癥來看，PROTAC仍聚焦于前列腺癌、淋巴瘤等腫瘤領域，且競爭激烈，雖已手握入場券，但對企業而言，真正的角逐也許才剛剛開始。然而對于新技術，一直都是機遇與挑戰并存的，憑借著PROTAC的耐藥優勢，無論是前列腺癌還是淋巴瘤，任何一款新藥都將是顛覆性產品。

且從市場前景來看，BTK靶點對應的BTK抑制劑已有超100億美元銷售額，預計2025年達到200億美元。AR靶點對應的前列腺癌藥物同樣具有112億美元的市場份額和近300億美元的預期市場，隨著BTK-PROTAC、AR-PROTAC產品的上市，?？扑?、百濟神州、海創藥業等亦有望在所屬領域占領更高的市場份額。

當然，吸引資本的除了PROTAC，還有海創藥業的氘代技術。

氘代新藥成市場主流，橫跨神經系統疾病、腫瘤領域

氘代技術就是通過“氫-碳鍵改為氘-碳鍵”的方式，實現對原研藥me-too或me-better的專利突破。與傳統技術相比，氘代技術可降低藥物Cmax引起的毒副作用，增加生物利用度及系統暴露量，抑制毒副產物代謝、增加活性產物生成。

自2000年以來，氘代策略便被廣泛應用于藥物的研究中，成為突破化合物專利和規避新藥研發風險的方式之一。

目前全球已有2款氘代藥物獲批上市，即TEVA的安泰坦（AUSTEDO），這是全球首款獲批上市的氘代藥物，且上市后迅速占據了超過70%的市場份額，成為亨廷頓舞蹈癥的主流用藥，TEVA財報顯示，2020年安泰坦全球銷量達6.38億美元（2019年為4.12億美元）；澤璟制藥的甲苯磺酸多納非尼，既是中國第一款上市銷售的氘代藥物，也是全球第一款氘代腫瘤藥（2021年6月上市，目前已納入醫保）。

由此可見，氘代藥物已顯示了較大的商業價值和巨大的商業前景。

目前，國外如輝瑞、諾華、阿斯利康、羅氏、禮來、BMS等跨國藥企及國內澤璟制藥、海創藥業、正大天晴等本土藥企均在加速布局氘代藥物的研發。

澤璟制藥是中國較早布局氘代藥物的藥企之一，亦是手握全球首個國產抗癌氘代新藥多納非尼的本土創新企業，海創藥業自研的HC-1119（恩扎盧胺氘代產品）多項適應癥已進入臨床III期階段，預計2022年提交NDA。

氘代新藥進入臨床后期產品

從目前已獲批的藥物及進入臨床后期的產品來看，氘代技術具有應用于腫瘤、精神系統性疾病、自身免疫系統等重大疾病領域的潛力，雖已有眾多跨國藥企入局，但各家細分賽道間存在一定的差異，作為進展較快且唯一布局前列腺癌氘代新藥研發的海創藥業亦有機會殺出重圍。

值得一提的是，恩扎盧胺由安斯泰來和輝瑞共同開發，是目前在全球范圍內被廣泛用于治療前列腺癌的藥物，將于2026年面臨專利懸崖。國內已有豪森制藥的恩扎盧胺膠囊按照仿制藥申報上市，恒瑞醫藥的恩扎盧胺me-too類藥物SHR3680也已進入III期臨床。此外，科倫藥業等6家企業的恩扎盧胺仿制藥也正處于臨床試驗的不同階段。

因此，除了原研藥，海創藥業還需面臨仿制藥的市場沖擊。

不過，從臨床及臨床前結果分析來看，HC-1119具有有效性高、安全性好、病人依從性更好的潛力，且HC-1119具有更長的化合物專利有效期（到2032年）。

鑒于國內治療前列腺癌藥物阿比特龍、恩扎盧胺價格昂貴及患者人數眾多的現狀，HC-1119有望成為前列腺癌治療的Best-in-class創新產品，可在一定程度上完成進口藥物的替代，滿足該領域巨大的市場需求。

小結

氘代和PROTAC技術的出現，為小分子新藥開發打開了一個廣闊的新世界，更催生出澤璟制藥、海創藥業等上市企業。但當下對于海創藥業而言，由于尚未實現商業化，公司對資金的需求始終存在，加之面對激烈的市場競爭、技術升級迭代的挑戰，其后續仍需面臨不小的考驗。

再者，隨著產品進度的不斷推進，海創藥業的HC-1119能否成為繼多納非尼后下一個氘代重磅新藥，還需市場的檢閱。